Conférenciers

Le paradigme traditionnel visant à développer des principes actifs « parfaits » (généralement de petites molécules organiques) capables, à eux seuls, de satisfaire l’ensemble des exigences d’une application clinique évolue progressivement vers un paradigme plus moderne, porté par la découverte des nanovecteurs. Les systèmes d’administration de médicaments (angl. DDS) à base de phospholipides figurent de loin parmi les transporteurs les plus prometteurs identifiés à ce jour, en raison de leur excellente biocompatibilité. Dans l’idéal, les nanotransporteurs doivent présenter une stabilité élevée, tant ex vivo qu’in vivo, une sélectivité accrue vis-à-vis de leurs cibles thérapeutiques, ainsi qu’une libération contrôlée des principes actifs. Ces propriétés dépendent de manière déterminante de la nature des amphiphiles employés pour la formulation des nanomédicaments. Dans ce contexte, quelques exemples récents développés par notre groupe seront présentés.

Le concept de pharmacophore est historiquement fondé sur l’analyse comparative d’un nombre limité de ligands actifs, conduisant à des représentations des interactions ligand-cible. Cette approche, bien que toujours pertinente, montre ses limites face à la complexité des données chimiques et biologiques disponibles. Nous présenterons une progression méthodologique allant de la conception classique des pharmacophores1 vers des approches globales basées sur l’émergence de motifs structuraux2,3. Nous montrerons par la suite comment les méthodes récentes d’intelligence artificielle permettent d’extraire des représentations pharmacophoriques pour un récepteur donné et en polypharmacologie.

L’Institut de Chimie Organique et Analytique fête ses 30 ans cette année et en 1997, l’institut se dotait de son premier spectromètre de masse, un spectromètre de masse triple quadripôle, un API 300, qui lui a permis de produire ses premiers travaux en couplage avec la chromatographie en phase liquide et supercritique ainsi qu’avec l’électrophorèse capillaire. Que de chemin parcouru par cette technique d’analyse structurale, d’innovations devenues communes aujourd’hui mais qui n’étaient pas encore disponibles commercialement ou à peine sorties des laboratoires de recherche du monde entier. Cette présentation sera l’occasion de revenir sur quelques-unes d’entre elles comme l’imagerie, l’essor mobilité ionique, certains progrès en matière d’interfaçage des couplages… Être exhaustif paraîtrait prétentieux. L’occasion également de se tourner vers l’avenir d’une technique qui n’a pas fini d’évoluer et de se développer.

Les petites molécules jouent un rôle central dans le développement de produits biologiquement actifs grâce à leur diversité structurale, leur efficacité d’interaction avec les cibles biologiques et la possibilité d’optimiser leurs propriétés physico-chimiques. Elles constituent une part majeure des agents thérapeutiques et des outils de recherche en sciences du vivant. L’accès à ces composés repose soit sur l’exploitation de produits naturels, soit sur des petites molécules synthétiques Cependant, la synthèse ces molécules doit aujourd’hui s’inscrire dans le respect des principes de la chimie verte. L’utilisation de procédés durables, tels que la réduction des déchets, le recours à des solvants plus sûrs, l’économie d’atomes et l’efficacité énergétique, apparaît ainsi indispensable pour réduire l’impact environnemental. Au cours de cet exposé, nous montrerons que des méthodes simples, utilisant la lumière, des métaux de transition peu toxiques ainsi que la chaleur, permettent d’accéder à des molécules d’intérêt comme un anti-inflammatoire, des nucléosides ou encore un anti-cancéreux de type SERD.

Lors de cette intervention, un retour sera fait sur une collaboration riche, fructueuse et pérenne entre nos deux institutions. Commencée en 2009 avec le Professeur G. Guillaumet, cette dynamique de recherche a pris des dimensions plus importante en impliquant plusieurs collègues de l’ICOA ainsi que d’autres partenaires Marocains et Français. Allant de la catalyse (C‒H activation) à la chimie médicinale (anticancéreux et dendrimères fluorescents), cette collaboration a été marquée par plusieurs réalisations et aussi par des moments forts que ce soit à Orléans, à Rabat ou à Fez. Formé à l’Université d’Orléans et à l’ICOA (DEA, thèse et post-docs), je souhaite faire un bilan et un témoignage de ce passage par l’ICOA (1999‒2006) et de la collaboration qui avait suivi (de 2009 à aujourd’hui).

Depuis 15 ans, le laboratoire de Chimie Médicinale du Louvain Drug Research Institute (LDRI, UCLouvain) développe des outils pharmacologiques ciblant des enzymes clés de l’immunothérapie du cancer (IDO, TDO, arginase) et du métabolisme tumoral (PHGDH, ACSL4) via le ciblage orthostérique des sites actifs avec des petites molécules. Plus récemment, nous avons exploré le ciblage des interfaces d’auto-assemblage des protéines. Alors que les interactions protéine–protéine (PPI) hétéromériques sont bien exploitées en thérapeutique, les interfaces homomériques, impliquées dans la formation d’états oligomériques fonctionnels (trimères, tétramères par exemple), restent sous-explorées. Les cibler permet de perturber la structure quaternaire et l’activité enzymatique, constituant une alternative innovante. L’approche sera illustrée par la disruption des interfaces de tétramérisation de la lactate déshydrogénase (LDH) et de l’arginase (Arg-1) à l’aide de peptides agrafés et de petites molécules. Les interactions sont étudiées par diffraction de rayons X, RMN (WaterLOGSY), thermal shift, thermophorèse à micro-échelle, fluorescence et spectrométrie de masse. Ces résultats soulignent le potentiel du ciblage de l’auto-assemblage pour moduler des protéines difficiles à adresser en thérapeutique.

Respiratory syncytial virus (RSV) remains a major global health burden in infants, older adults, and immunocompromised populations, with limited therapeutic options despite recent preventive advances. This presentation outlines the discovery and optimization of a novel series of non nucleoside RSV polymerase inhibitors, culminating in the development of the potent lead compound JNJ 8003. Cryo EM structural insights further elucidated the binding mode within the L polymerase capping domain, aligning with historical SAR and resistance profiles. In vitro potency translated into pronounced in vivo efficacy across multiple preclinical models, establishing JNJ 8003 as a best in class RSV polymerase inhibitor. Additionally, the program leveraged complementary approaches—including HTS, DEL screening, phenotypic assays, and scaffold hopping—to identify new chemical matter and broaden the therapeutic landscape. Overall, this work illustrates the integrated strategy that enabled the advancement of a highly effective antiviral small molecule inhibitors for RSV.

Depuis l'inauguration de l’ICOA, Servier s'est engagé dans une collaboration de longue date, fondée sur une confiance mutuelle entre les équipes de recherche. Ce lien historique a permis de bâtir un écosystème scientifique extrêmement productif, tant sur le plan de la formation académique que de l'innovation industrielle. L’incroyable palette d’expertises de l’Institut - synthèse organique, chimie computationnelle, sciences analytiques principalement - a constitué un véritable accélérateur pour nos programmes de R&D. Cette synergie s'est traduite à travers de beaux succès : un investissement soutenu dans la formation par la recherche, à travers de nombreuses thèses en collaboration une excellence académique partagée, illustrée par de multiples publications dans des journaux de référence des résultats tangibles pour la santé, incluant le dépôt de brevets communs, le développement de plusieurs candidats en phase préclinique et l'avancement d'un produit en phase II Je suis ravie de partager avec vous des exemples concrets montrant comment notre recherche collaborative a transformé l’expertise scientifique en avancées thérapeutiques concrètes.

 

La chimie a été pendant longtemps la seule science capable de créer des médicaments, à partir de produits naturels ou de novo par synthèse. Ainsi la chimie thérapeutique et la pharmacologie ont été à l’origine de l’essentiel de l’arsenal thérapeutique accessible dans les pharmacies de ville. Depuis que la biologie et la génétique sont devenus véritablement moléculaires, en s’appuyant en partie sur les concepts de la chimie moléculaire, de nouvelles approches thérapeutiques sont devenus possibles en mettant en jeu des protéines ou acides nucléiques modifiés (anticorps monoclonaux, ARNs, …). Ces « biopharmaceutiques » sont venus s’ajouter aux « petites molécules », nouvelle appellation des médicaments chimiques. Soyons rassurés, depuis plus de trente ans, les médicaments chimiques sont toujours majoritaires (de l’ordre de 60-65 % chaque année) dans la création de nouveaux agents thérapeutiques. L’innovation thérapeutique avance sur deux pieds, chimie et biologie. Un nouveau candidat-médicament pour traiter la maladie de Wilson, une maladie orpheline d’origine génétique, sera présenté.

Les molécules hybrides offrent une stratégie prometteuse pour renforcer l’efficacité thérapeutique en combinant les propriétés de composés bioactifs. Nous présenterons ici la synthèse et l’évaluation biologique d’hybrides inédits associant la Schweinfurthine E (SW-E) et OSW-1, deux agents antiprolifératifs puissants. La SW-E, un stilbène naturel ciblant la protéine OSBP (régulatrice du transport du cholestérol), a été couplée à un fragment disaccharidique d’OSW-1, dont l’intégrité est essentielle à sa cytotoxicité. Notre approche repose sur une réaction de CuAAC entre un alcyne dérivé de la SW-E et des sucres comportant un azide en position anomère, ainsi que sur une méthode synthétique optimisée pour le disaccharide d’OSW-1, simplifiée par l’utilisation d’un ester boronique. Les tests de cytotoxicité ont révélé une activité supérieure à celle de la SW-E sur une lignée cellulaire de glioblastome. Enfin, une étude de modélisation moléculaire a permis de rationaliser ces résultats.

Le CEA Le Ripault et l’ICOA ont contractualisé depuis 2002 un Laboratoire de Recherche Conventionné, établissant ainsi un partenariat privilégié entre les 2 organismes. La collaboration a déjà hébergé 9 thèses, la plupart portant sur les méthodologies de synthèse de molécules hétérocycliques azotées et leur application en tant que molécules énergétiques. D’autres axes de recherches communes en synthèse, caractérisation et modélisation seront également abordés dans la présentation.

Over the past four decades, I have witnessed the pharmaceutical industry navigating wave after wave of change—each one reshaping the landscape of drug discovery and development. From the era of closed innovation, where all research was done in-house, to the current model of open innovation and strategic collaboration, the industry has continually adapted in pursuit of sustainability and impact. Each technological breakthrough—be it in informatics, high-throughput screening, or molecular design—has arrived with the promise of revolution, often buoyed by hype before being tempered by practical limitations. The evolution from combinatorial chemistry, which chased numbers at the expense of quality, to fragment-based drug discovery, and more recently to DNA-encoded libraries (DELs), reflects this learning curve. Informatics, too, has evolved—from QSAR and docking to the current rise of AI. While the potential of AI to reshape the field is undeniable, its true influence is still emerging. Today, yet another wave is rising: the imperative to design drugs not just for efficacy and safety, but with sustainability and environmental responsibility in mind. In this talk, I will reflect on the lessons learned over nearly 40 years in pharmaceutical R&D—highlighting how the industry has learned to stay afloat, steer wisely, looking ahead to collectively shape the future of pharmaceutical innovation.